L'apparition d'une infection nosocomiale dépend de nombreux facteurs :
- La présence de germes en milieu hospitalier. L'hôpital et la clinique abritent de nombreuses sources de germes : le patient et le personnel, le matériel et les surfaces, et l'environnement. Le patient et le personnel constituent la plus importante source de germes, un bon nombre d'entre eux étant par ailleurs bénéfiques pour la santé. Certains traitements, comme les antibiotiques, peuvent perturber l'équilibre naturel des germes. Certains germes auparavant inoffensifs peuvent alors devenir responsables de maladies.
- Le mode de passage de ces germes aux malades hospitalisés : L'infection peut se propager de manière endogène, c'est à dire que le malade s'infecte avec ses propres germes, à la faveur d'un acte invasif (c'est-à-dire traversant la peau du patient) et/ou en raison d'une fragilité particulière. L'infection peut également se propager de manière exogène. Il peut s'agir, soit d'infections croisées (transmises d'un malade à l'autre par les mains ou les instruments du personnel médical), soit d'infections provoquées par les germes du personnel, soit d'infections liées à la contamination de l'environnement hospitalier (eau, air, matériel, alimentation...).
- L'état du malade lui-même, qui le rend plus ou moins réceptif aux infections